线粒体糖尿病的临床特征与应对
1999年WHO将特殊类型糖尿病按病因学分为八大类，线粒体基因突变糖尿病属于第一类即"胰岛β细胞功能的基因缺陷"。在明确为基因突变导致的特殊类型糖尿病中，线粒体糖尿病虽然发病率不高，但已是最常见的类型，不像青少年的成人起病型糖尿病（MODY）和A型胰岛素抵抗等那么罕见，而且种族差异较小，比较容易诊断。
一、概述
线粒体糖尿病并非国际通用的学术名词，正式称谓应为母系遗传的糖尿病伴耳聋（MIDD）。MIDD可追溯到1976年，Kressmann报道了一个家系：连续4代共13人罹患糖尿病与耳聋，这些患者耳聋均为首发症状，发病于20~30岁，呈双侧急进性感音丧失，30多岁出现糖尿病，并在起病后立即或很快需要使用胰岛素治疗。
1992年，国际上3个小组又各自报道了一个糖尿病伴发耳聋的家系，并且发现了母系遗传的规律。其中两个小组证实他们报道的家系是由于线粒体DNA上MTTL1基因3243A>G的点突变，而另一个小组则发现是因为线粒体DNA上长片段（10.4 kb）的缺失。由于分子病因诊断的确定，这种新的特殊类型糖尿病开始引起关注。一般认为，糖尿病中1%是由于线粒体DNA缺陷造成，而所有的线粒体DNA缺陷中85%为3243A>G。
二、临床特征
1.糖尿病：
m.3243A>G的携带者中糖尿病的发病率估计超过85%，糖尿病的表现一般类似2型糖尿病（T2DM），因此该病亦有学者曾命名为"T2DM伴耳聋"。但其中也有20%的患者急性起病，甚至约8%的患者以酮症酸中毒起病。病因为β细胞功能缺陷，胰岛素敏感性一般均正常。发病年龄为11~68岁，但多数中青年起病。除了T2DM的一些临床表现外，该病尚可出现以下临床特征。
2.耳聋：
超过75%的m.3243A>G糖尿病患者罹患感觉神经性听力丧失。抛开糖尿病不谈，在遗传性感觉神经性耳聋的患者中7.4%归因于m.3243A>G突变。MIDD中耳聋的发生常先于糖尿病，这实际上给MIDD的诊断带来一些便利。男性患者听力丧失的程度及进展常超过女性。
3.眼病：
黄斑营养不良同样是MIDD一个特征性的表现。有研究表明，其在MIDD中的发生率高达86%。目前眼病已成为MIDD的研究热点，有学者甚至将黄斑病变列入MIDD的诊断标准，将其与听力损伤和糖代谢异常并列。
4.脑病：
中枢神经系统的病变是MELAS的特征性改变，年轻的MIDD患者若出现卒中，要警惕合并MELAS的可能。已有研究表明，45岁以下的卒中患者中m.3243A>G占比1%，枕叶脑梗则占比6%。这些卒中的m.3243A>G患者有75%伴随糖尿病和耳聋。即使没有MELAS的典型表现，半数以上的MIDD患者头颅CT或MRI扫描呈异常表现。
5.肌病：
线粒体肌病一般表现为运动后痉挛或虚弱，有报道43%的MIDD患者伴有肌病，病理见红肌纤维紊乱，运动试验显示患者的最大摄氧率降低，而血乳酸峰值增加，说明线粒体氧化磷酸化功能的减退。
6.心脏病：
与相同性别、年龄和病程的其他糖尿病患者相比，在没有高血压的情况下，MIDD患者左心室肥厚的几率增加4倍，心脏自主神经病变的发生率亦明显增高，表现为心率变异度降低。MIDD患者在没有冠心病的情况下，却依然会发生心肌梗死。某些被诊断为特发性心肌病的患者后来证实为m.3243A>G突变。
7.肾病：
MIDD患者易于发生终末期肾病，患者在疾病早期就可能出现蛋白尿，肾活检揭示最常见的病变为局部节段性肾小球硬化，肾脏病变甚至可能发生在糖尿病和耳聋之前成为m.3243A>G突变唯一的临床表现。一些患者因为伴发耳聋而被误诊为Alport综合征。
8.胃肠道病变：
MIDD患者常会罹患便秘及假性肠梗阻，并有餐后恶心呕吐，这些患者会在肠壁或胃壁黏膜上检出高水平的m.3243A>G突变，电镜也发现在小肠平滑肌细胞内见到肿胀的线粒体，说明胃肠道表现源于平滑肌异常而非糖尿病患者常见的植物神经病变。
9.其他：
MIDD另外一个特点为身材矮小，体质指数（BMI）常低于20.0 kg/m2。低BMI与胰岛素缺乏及线粒体疾病的严重程度相关联，原因为肌肉和脂肪组织的减少。
三、基因检测
一个细胞可能含有数千个线粒体，一个线粒体内又包含数个DNA，而线粒体基因突变仅存在于部分细胞部分线粒体的部分DNA中，因此基因突变的DNA与野生型DNA会共存于同一个细胞中，这叫做杂胞质性。
杂胞质性在机体不同组织的不同细胞中也有不同，MIDD患者血中m.3243A>G突变的比例一般在1%~40%，而白细胞通常含有体内最低的杂胞质性，因此个别MIDD患者血细胞的基因检测是阴性的。其他样本如尿液和漱口水均有比白细胞更高的杂胞质性而应被用于MIDD的突变检测。
目前最常用的实验室检测手段为对突变的片段进行扩增，然后用限制性内切酶酶切，溴化乙锭染色。这种限制性片段长度多态性（RFLP）分析在m.3243A>G占杂胞质性比例为5%~10%时可见微弱的条带，更低的比例则无法检出。
目前科研中还应用肽核酸结合等新方法在对突变mtDNA等位基因特异性扩增的同时抑制野生型mtDNA的扩增，甚至可以检出低于0.1%的突变。
值得注意的是，MIDD患者白细胞中m.3243A> G的杂胞质性随年龄的增长而降低，平均每年下降约1.4%，而肌肉等其他组织却有稳定的突变率甚至突变率会逐渐增加。原因在于白细胞更新率极高，而肌肉等组织细胞更新率低甚至不再分裂增殖，突变会保留下来。白细胞线粒体DNA突变逐年递减的特性给临床医师一个很大的警示，即要尽早让疑似患者做基因检测，这样才能保证最大的检出率。
血样杂胞质性的水平与糖尿病的起病及严重程度并无关联，但与耳聋有一定的相关性，突变率越高，听力损伤发生得越早也越严重，当然，肌肉杂胞质性的水平与耳聋相关性更强，但肌肉活检难以在临床工作中开展。
另外，临床医师还应认识到，超过85%的MIDD归因于m.3243A>G突变，尚有十余种其他类型的点突变会发生于tRNA上，其他线粒体DNA上的基因如ND1等也可能发生突变。
四、母系遗传
由于精子内的线粒体在进入卵子时会被破坏，因此仅有母亲的线粒体DNA会传递给下一代，但因为每个后代杂胞质性的不同，并非所有后代的血样都能检测出m.3243A>G突变。极偶然的情况下，新突变发生于卵细胞或胚胎发育的早期阶段，这样突变仅存于下一代的这位患者本人，母系的其他成员均无病变。若尽早进行基因检测，可通过优生优育指导，阻断此病在子代的延续。
五、治疗
由于二甲双胍被各类指南推荐为T2DM治疗的一线用药，因此在MIDD患者未被明确诊断之前，易被误诊为T2DM而予以二甲双胍治疗，且事实上这样的病案已在病例报道中多次出现。
国际上已有多个小组研究发现，二甲双胍可通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ的功能而抑制肝糖输出。虽然迄今尚无MIDD患者服用二甲双胍后乳酸酸中毒的报道，但MIDD的病理生理机制在于胰岛β细胞功能的缺陷，而非胰岛素抵抗，从理论上用二甲双胍治疗是不合适的，会进一步降低线粒体功能。
另外，小檗碱即黄连素在临床实践中也被用于降血糖，而笔者及其他学者的工作证明，小檗碱也是通过抑制线粒体复合物Ⅰ的功能而刺激糖代谢，因此小檗碱同样不应被用于MIDD的治疗。患者在诊断为MIDD后，应尽早使用胰岛素治疗。
为了延缓耳聋的发生，应避免使用耳毒性药物如氨基糖苷类抗生素，也要避免过度噪音对听力的损伤，患儿应及时检查听力，必要时早期使用辅助听力设备。
辅酶Q10是线粒体呼吸链上的电子载体，服用辅酶Q10理论上可改善MIDD患者的线粒体功能缺陷。一些小规模的研究显示，辅酶Q10能够延缓糖尿病和听力丧失的进程。然而作为目前唯一对因治疗的药物，辅酶Q10尚缺乏随机双盲对照研究证明其对MIDD的确切疗效。
六、展望
由于白细胞含有人体最低的线粒体DNA杂胞质性，因此采用其他样本如尿沉渣或口腔黏膜脱落细胞检测m.3243A>G是未来临床实践的方向，可增加检出率并提供杂胞质性的比例等信息。在治疗上，辅酶Q10对线粒体疾病的疗效还需要更多循证医学的证据。
来源：中华糖尿病杂志,2017,9( 6 ): 342-345.
